Molecular ‘bucle de retroalimentación’ puede explicar la resistencia a tamoxifeno en pacientes con cáncer de mama

Medicina Johns Hopkins

Por razones desconocidas, muchos pacientes con cáncer de mama tratados con el receptor de bloqueo de fármaco tamoxifeno estrógeno finalmente se vuelven resistentes al tratamiento a pesar de que sus células cancerosas todavía tienen las proteínas receptoras de estrógeno que el fármaco normalmente objetivos. Ahora, los científicos de Johns Hopkins Kimmel Cancer Center y sus colegas han trazado una vía molecular intrincada en aquellas células que dicen puede explicar, al menos en parte, de cómo se desarrolla la resistencia a tamoxifeno.

Los resultados del estudio, utilizando células de cáncer de mama humano cultivadas en laboratorio, se resumen en Internet el 15 de julio en la journalCancer Descubrimiento. Si la investigación confirma y amplía los hallazgos, los investigadores dicen, que su descubrimiento podría conducir a nuevos tratamientos que previenen la resistencia en pacientes cuyos tumores de mama son alimentadas por la hormona producida de forma natural, estrógeno.

En las personas con llamado receptor de estrógeno (ER) cánceres de mama positivos, bloques tamoxifeno los receptores en las células tumorales de unión a estrógenos y de ese modo la activación de otras moléculas que promueven el cáncer en células de cáncer. En el nuevo estudio, el investigador del Centro del Cáncer Kimmel Saraswati Sukumar, Ph.D. y sus colegas encontraron que la proteína HOXB7 participa en un “bucle de retroalimentación” de las actividades celulares que ayuda a los receptores de estrógeno escapan a los efectos del tamoxifeno.

En concreto, el equipo de investigación analizó 15 líneas celulares de cáncer de mama humano y se encontró que la asociación entre los receptores de estrógeno HOXB7 y ayuda a producir más de una proteína llamada MYC en estas células. El exceso de MYC en las células cancerosas, Sukumar dice, puede reprimir las acciones de una pequeña molécula llamada microRNA 196a que normalmente poner freno a la producción de HOXB7.

En general, los científicos demostraron que las proteínas asociadas HOXB7 con receptores de estrógeno en las células resistentes a tamoxifeno y ayuda a activar los genes ER-dirigida, incluyendo HER2. Los cánceres de mama que tienen más proteína HER2 tienden a ser agresivos y los cánceres de crecimiento rápido, aunque el tratamiento de estos cánceres con el fármaco Herceptin (trastuzumab) ha mejorado la supervivencia de las mujeres con cáncer de mama en estadio temprano un 30 por ciento en los últimos años. La proteína HER2 en las células resistentes a tamoxifeno estabiliza MYC, permitiendo que continúe sus funciones relacionadas con el cáncer durante períodos más largos de tiempo.

El circuito de retroalimentación molecular que conecta MYC, HOXB7, ER y HER2 ofrece potencialmente muchos objetivos diferentes para tratar cánceres resistentes a tamoxifeno, dice Sukumar, pero el desarrollo de formas de interferir con MYC podría ser la estrategia más útil en este momento.

“Orientación MYC parece una manera potencialmente poderosa para llegar a HOXB7, y porque HOXB7 controla tantas vías, que sería capaz de contraer un gran número de vías de señalización implicadas en el cáncer de mama en un solo golpe”, explica Sukumar, profesor de oncología y la patología de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.

El equipo de investigación probó esta idea por el agotamiento de los niveles de Myc en células tamoxifeno resistente utilizando un producto químico para el “silencio” el gen MYC. Que el silenciamiento activar las células para responder a tamoxifeno más, dice Sukumar. Sukumar y colegas también evaluaron dos inhibidores de molécula pequeña experimentales de MYC en líneas celulares de cáncer de mama y descubrieron que los inhibidores reducen los niveles de HOXB7 y HER2. Los investigadores también fueron capaces de reducir significativamente los tumores implantados en ratones utilizando una combinación de uno de los inhibidores y Herceptin.

Debido a que “un gran número de mujeres que recibieron tamoxifeno con el tiempo se vuelven resistentes, estos resultados sugieren que podría ser mejor para empezar a utilizar inhibidores MYC desde el principio, para evitar la resistencia a tamoxifeno suceda en conjunto,” Sukumar sugiere. “Al hacer esto, es posible que podamos erradicar todas las células cancerosas y reducir significativamente las probabilidades de recurrencia debido a la resistencia tamoxifeno.”

Sukumar dice que en la actualidad, no existen ensayos clínicos usando alguna droga MYC-focalización o combinación de medicamentos para interferir con el ciclo de retroalimentación molecular.

Sukumar dice la vía MYC-HOXB7-HER2 también puede ser útil en la predicción de resultados en los pacientes con cáncer de mama que son tratados con tamoxifeno. Cuando ella y su equipo examinaron los resultados de pruebas de niveles de HOXB7 en 1.208 de estos pacientes en una base de datos de cáncer desarrollado por la taxonomía molecular del cáncer de mama Consorcio Internacional, encontraron que los pacientes que tenían altos niveles de proteína HOXB7 eran 1,3 veces más propensos a tener mala las tasas de supervivencia global en comparación con aquellos que tenían niveles más bajos de la proteína. En los pacientes con altos niveles de HOXB7, MYC, y HER2, el enlace fue aún más fuerte: Los pacientes con una abundancia de las tres proteínas eran 2,8 veces más propensos a tener tasas de supervivencia general pobres en comparación con aquellos con muy poco.

Los hallazgos podrían arrojar luz sobre el cáncer, el envejecimiento

La investigación sobre la levadura conduce a pruebas en proceso clave de la longitud del cromosoma

Universidad Johns Hopkins

Investigadores de la Universidad Johns Hopkins han encontrado evidencia molecular de cómo un proceso bioquímico controla las longitudes de puntas de los cromosomas de protección, un paso potencialmente importante en última instancia, entender el crecimiento del cáncer y el envejecimiento.

En un artículo publicado recientemente como el tema de portada en el journaleLife en línea, el biólogo David C. Zappulla y el estudiante graduado Evan P. Hass muestran cómo en células de levadura de panadería, dos proteínas trabajan juntas para marcar el comienzo de una enzima clave en la punta de cromosomas, los telómeros, para restaurar su longitud, lo que disminuye con cada ronda de la división celular.

Esa enzima, la telomerasa, no se encuentra en cantidades significativas en el tejido humano adulto, pero en la mayoría de los cánceres, es abundante y permite el crecimiento celular ilimitado. El trabajo sobre las células de levadura modelo – que, como los humanos, tienen cromosomas lineales – tiene como objetivo descubrir cómo funciona la telomerasa en última instancia, con la esperanza de aprender a interrumpir la misma, pudiendo matar las células cancerosas, dijo Zappulla, profesor asistente en el Departamento de Biología en la Escuela universitaria Krieger de Artes y Ciencias.

Mientras que la inhibición de la telomerasa de mantenimiento de los telómeros en las células cancerosas podría frenar la enfermedad, hay una desventaja de la longitud del telómero acortado en las células normales: Se asocia con la progresión del envejecimiento en seres humanos y muchos otros animales. Como las proteínas de la telomerasa reclutando potencialmente podrían ser inhibidos para frenar el crecimiento del cáncer, que posiblemente se podría alentar a retardar el envejecimiento. Eso, sin embargo, podría correr el “riesgo de aparición de cáncer, como el cáncer y el envejecimiento tienen una relación casi yin-yang”, dijo Zappulla.

Zappulla dijo que el hallazgo confirma informes anteriores, y proporciona nuevos conocimientos sobre las funciones de dos proteínas clave, Ku y Sir4. Estudios anteriores mostraron que Ku se une a Sir4, pero Zappulla y Hass proporcionar evidencia genética que muestra que la acción de unión es importante para la telomerasa para alargar los telómeros.

Zappulla dijo que los trabajos de la nueva red de proteínas de la telomerasa de regulación se podrían entender más profundamente mediante el estudio de sus efectos en un solo telómeros en tiempo real. Dijo que su laboratorio está actualmente desarrollando un sistema experimental en el organismo de la levadura altamente manipulable como la siguiente fase de esta investigación de la biología molecular.

Zappulla dijo que su laboratorio trabaja en la levadura del pan, porque da a los investigadores un montón de control sobre las variables y debido a que sus células se dividen muy rápidamente. Reconoce que siempre existe la pregunta de cómo biológicamente interesantes hallazgos de la levadura será la de los humanos.

Los estudios futuros incluirán investigar si un mecanismo similar opera en las células humanas, lo que podría producir una base para nuevos medicamentos para tratar el cáncer.

La telomerasa fue descubierto en 1984 por Carol Greider, ahora el Nathans profesor y director de la biología molecular y la genética en la Escuela de Medicina Johns Hopkins Daniel. En 2009, Greider compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina con Elizabeth Blackburn y Jack Szostak por su hallazgo de que los telómeros están protegidos de acortar por la telomerasa.

identificar alteraciones del ADN que entre más temprano se produzca en el desarrollo del cáncer de pulmón

huellas genéticas de precáncer detectables en algunas muestras de sangre

Medicina Johns Hopkins

Trabajando con el tejido, sangre y ADN de seis personas con lesiones pulmonares precancerosas y cancerosas, un equipo de científicos de Johns Hopkins ha identificado lo que cree que se encuentran entre las más tempranas “premalignas” cambios genéticos que marcan el inicio potencial de la forma más común y más mortal de la enfermedad.

En un informe sobre el descubrimiento, publicado en línea de septiembre de 16 de enNature Comunicaciones, el equipo dice que las alteraciones del ADN que no cubierto estaban en lesiones pulmonares premalignas conocida como hiperplasia adenomatosa atípica, o AAH, y que las alteraciones se produjeron mucho antes de que las lesiones podrían adquirir la capacidad de invadir el tejido circundante y cumplir con la definición de adenocarcinoma de pulmón.

“Creemos que hemos sido capaces de detectar, por primera vez, el ADN circulante en la sangre de las lesiones precancerosas del pulmón”, dice Mariana Brait, Ph.D., profesor asistente de otorrinolaringología y cirugía de cabeza cuello en la Universidad Johns Hopkins Escuela universitaria de Medicina y miembro del equipo de investigación. “Este trabajo es un gran paso en el avance de nuestro conocimiento del cáncer de pulmón, ya que nos podría dar la oportunidad de encontrar personas en riesgo antes de tiempo.”

El análisis también mostró, dicen, que las diferentes regiones de la misma lesión tenían diversas mutaciones claramente asociados con resultados buenos y malos, y que en pacientes en los que se disponía de muestras de sangre, pruebas de ADN de las mutaciones que circula apareció con claridad.

“Este estudio realiza la detección a un nivel completamente nuevo en términos de tamaño de la lesión,” dice David Sidransky, MD, profesor de oncología y patología en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y, director de investigación de cabeza y cuello en la Universidad Johns Hopkins y miembro del Centro de cáncer Kimmel de Johns Hopkins. “No estoy al tanto de que ADN circulante de las lesiones precancerosas este pequeño jamás ha sido identificado antes.”

Sidransky advierte que los resultados son preliminares, que participan sólo unos pocos pacientes y no son más que un primer paso para encontrar la manera de prueba de ADN podría utilizarse para detectar cambios precancerosos en sus etapas más tempranas. Pero el conocimiento tiene un valor incalculable, dice, tanto para la comprensión de la biología molecular de cómo se origina el cáncer de pulmón y la forma de utilizar los resultados en aplicaciones clínicas.

De acuerdo con la Asociación Americana del Pulmón, los adenocarcinomas son el subtipo más frecuente de cáncer de pulmón y por lo general se diagnostica después de que se han extendido. La tasa de supervivencia a cinco años promedio para las personas con adenocarcinoma es un 15 por ciento, incluso con la más avanzada quimioterapia, cirugía y otros tratamientos.

La opinión dominante entre los expertos en cáncer de pulmón es que los adenocarcinomas del pulmón desarrollan a partir de las lesiones microscópicas que se acumulan múltiples alteraciones genéticas con el tiempo, que luego conducen a la malignidad.

El problema es que muchas de estas lesiones precancerosas retroceden y desaparecen después de unos años, pero algunos se convertirán en cáncer, dice Evgeny Izumchenko, Ph.D., un becario postdoctoral en el laboratorio de Sidransky y el autor principal del estudio.

Para ayudar a resolver los factores que podrían predecir qué pequeñas lesiones progresan a cáncer de pulmón, el equipo recogió muestras de tejido de seis pacientes sometidos extirpación quirúrgica de los tumores de pulmón. Entonces William Westra, MD, profesor de patología, laboriosamente fue a través de las muestras de tejido milímetro a milímetro singularizar pequeñas lesiones precancerosas AAH en el tejido pulmonar para su estudio.

Entonces, los científicos extrajeron y el ADN de estas lesiones AAH, así como de otros adenocarcinomas in situ, adenocarcinomas mínimamente invasivos y adenocarcinomas invasivos completamente secuenciados – un espectro de lesiones que representan la progresión de la AAH al adenocarcinoma totalmente invasivo.

Usando una técnica conocida como secuenciación de próxima generación dirigida, que permite la rápida secuenciación de grandes tramos de ADN, que junto buscaron mutaciones en 125 genes que se sabe que desempeñan un papel importante en el desarrollo y progresión del cáncer.

Al comparar el ADN de las lesiones premalignas con ADN aislado de cáncer invasivo primario en cada paciente, el enfoque de la secuencia mostró que en tres de los pacientes, las mismas mutaciones se compartieron entre las lesiones premalignas y el tumor del mismo paciente. Esta es la primera relación definitiva que se ha encontrado entre las lesiones premalignas potenciales y los tumores invasivos en el mismo pulmón, dice Izumchenko, y sugiere que esas mutaciones pueden ser las causas de la progresión del tumor.

El equipo también encontró que los diferentes lesiones AAH de diferentes pacientes tenían patrones únicos de mutaciones, lo que indica que el cáncer de pulmón puede ser iniciado por perturbaciones en diferentes vías moleculares. Los investigadores también descubrieron, para su sorpresa, que informe, que algunas de las lesiones eran “callejones sin salida”, que alberga las mutaciones en su ADN que muy probablemente no fueron suficientes para progresar a cáncer en toda regla.

Cuando el equipo exploró más diferentes regiones dentro de la misma lesión, se encontraron diferencias genéticas, incluso dentro de la misma lesión. Las mutaciones asociadas con el bien y el mal pronóstico o la respuesta al tratamiento se observaron en diferentes regiones del mismo tumor, poniendo de relieve las limitaciones de la biopsia individuales comúnmente utilizados para decidir los tratamientos de los pacientes, dice Sidransky.

En otro experimento utilizando plasma de la sangre y de esputo de dos pacientes, las investigadores extrajeron el ADN de estos fluidos y reacción en cadena de la polimerasa digital que se utiliza, un método ultrasensible para la detección de pequeñas cantidades de DNA mutado en una muestra, para buscar las mismas mutaciones que habían encontrado en muestras de biopsia de cada paciente. Se detectaron esas mutaciones en los fluidos – incluso mutaciones encontradas en una sola zona específica de una lesión. Sidransky dice que este hallazgo puede indicar que un análisis de sangre o de esputo podría representar mejor la composición total de un tumor de una sola muestra de biopsia.

se planean más estudios para confirmar los hallazgos en más pacientes de cáncer de pulmón. “Tenemos una visión hacia el futuro en el que podemos detectar lesiones premalignas en el pulmón antes de que se conviertan en tumores”, dice Izumchenko. “Pero es sólo el comienzo de un largo camino que debemos recorrer para encontrar la manera de interpretar estos descubrimientos para utilizar de forma óptima en la clínica.”

investigación UTHealth: pacientes con cáncer de mama de más edad tienen menos probabilidades de beneficiarse de chemoUniversity del Centro de Ciencias de la Salud de Texas en Houston

IMAGEN: Esta es Xianglin Du, MD, Ph.D., autor principal y profesor en el Departamento de Epidemiología, Genética Humana y Ciencias Ambientales de la Facultad de UTHealth Health.view Pública más

Crédito: La Universidad de Texas Health Science Center en Houston

HOUSTON – (11 de agosto, 2015) – La quimioterapia prolonga la vida de los adultos mayores con la mayoría de tipos de cáncer, pero para las mujeres mayores de 80 con cáncer de mama, las posibilidades de supervivencia debido a la quimioterapia son significativamente más bajos, según un estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Texas Health Science Center en Houston (UTHealth).

Los resultados fueron publicados este mes en la edición impresa del Journal of American Geriatrics Society.

“Efecto reducido de la quimioterapia en el riesgo de mortalidad en pacientes con cáncer de mama mayores podría ser debido a varios factores: tumores de ser menos sensible a la quimioterapia, una disminución de la dosis como el cuerpo se vuelve más débil con la edad o la quimioterapia matar las células sanas además de células cancerosas, “dijo Du Xianglin, MD, Ph.D., autor principal y profesor en el Departamento de Epidemiología, Genética humana y Ciencias ambientales de la Facultad UTHealth de Salud Pública.

Du y sus colegas investigadores examinaron los datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER), una base de datos vinculada por Medicare. La información contenida en la base de datos de 14.440 mujeres diagnosticadas con la etapa I a IIIA con receptores hormonales negativos de cáncer de mama y 26,893 hombres y mujeres diagnosticadas con cáncer de colon en estadio III a partir de 1992-2009. Todos los sujetos eran mayores de 65 años.

Entre las mujeres que tenían cáncer de mama, el tratamiento de quimioterapia reduce el riesgo de muerte por todas las causas en un 30 por ciento para las mujeres de entre 65 a 69 años, el 26 por ciento de las mujeres de entre 70 a 74 y 24 por ciento para las mujeres de entre 75 a 79. Para las mujeres mayores de 80 años, la quimioterapia no redujo significativamente el riesgo de mortalidad.

Sin embargo, cuando las mujeres mayores de 80 con cáncer de mama quimioterapia combinada y un tratamiento adicional, adriamicina y ciclofosfamida, experimentaron una reducción del riesgo de mortalidad del 29 por ciento.

Mientras que el beneficio de la quimioterapia para reducir el riesgo de mortalidad disminuyó con la edad de las mujeres con cáncer de mama pacientes, hombres y mujeres con cáncer de colon no experimentó la misma tendencia. La quimioterapia sigue siendo eficaz para los pacientes con cáncer de colon hasta los 89 años.

“Investigaciones previas ensayo clínico ha demostrado que la quimioterapia no es eficaz para los pacientes con cáncer de mama mayores de 70, pero no se han considerado los ensayos tener tamaños de muestra pequeños. Este estudio, utilizando muestras de gran tamaño, muestra que hay una fuerte evidencia de que este hallazgo “, dijo Du.